Im November 1901 fand ein junger deutscher Psychiater und Neuroanatom, Alois Alzheimer, scheinbar falsch gefaltete Proteine, die klebrige Klumpen oder Plaques zwischen Neuronen im Gehirngewebe eines Patienten bildeten, der an Demenz gestorben war. In Neuronen fand er fadenartige Verwicklungen, sogenannte neurofibrilläre Verwicklungen, eines anderen Proteins. Diese Plaques und Tangles definierten schließlich die nach ihm benannte Krankheit: die Alzheimer-Krankheit.
Mitte der 1980er Jahre wurden diese seltsamen Proteine als Beta-Amyloid-Proteine identifiziert, und in den 1990er Jahren wurde allgemein akzeptiert, dass ein Überschuss dieser Proteine die Bildung von Plaques verursachte, die wiederum die Krankheit verursachten. Es wurde angenommen, dass die Verwicklungen, die sich als missgebildete Fasern eines Proteins namens Tau herausstellten, das Ergebnis von Amyloid-Plaques waren. In den letzten 30 Jahren basierten die meisten Alzheimer-Forschungen und die meisten Bemühungen, ein Heilmittel zu finden, auf der Amyloid-Hypothese.
Nach jahrzehntelanger Forschung auf der Grundlage dieser Hypothese wurden die Arzneimittelstudien jedoch größtenteils eingestellt. Keines der getesteten Medikamente führte zu einer signifikanten Verbesserung der Krankheitssymptome. Selbst Medikamente, die den Amyloidspiegel im Gehirn senken, haben das nicht geschafft, was wirklich wichtig ist: das Leben von Menschen mit Alzheimer-Krankheit zu verbessern.
Im Januar dieses Jahres genehmigte die FDA ein neues Alzheimer-Medikament, Lecanemab, obwohl der Tod mehrerer Studienteilnehmer Fragen zur Sicherheit des Medikaments aufwarf. Abgesehen von Sicherheitsproblemen ist Lecanemab weit von einem Heilmittel entfernt. Es stoppte das Fortschreiten der Krankheit nicht und reduzierte den kognitiven Rückgang nur um einen geringen Betrag. “Es ist ein kleiner Schritt in die richtige Richtung”, sagt Donald Weaver, MD, PhD, ein klinischer Neurologe und Alzheimer-Forscher an der Universität von Toronto, “es ist kein großer Schritt.”
Sind wir in Hitze?
Diese enttäuschenden Ergebnisse haben viele Forscher dazu veranlasst, sich zu fragen, ob die Amyloid-Hypothese überdacht werden muss. Marissa Natelson Love, MD, ist Neurologieforscherin an der Heersink School of Medicine an der University of Alabama in Birmingham. Natelson Love hat ihre Forschung auf Anti-Amyloid-Therapien basierend auf der Amyloid-Hypothese konzentriert und rekrutiert Patienten für weitere Studien zu Lecanemab. Trotzdem sagt er: „Jedes Mal, wenn wir uns treffen, fragt jemand: ‚Sind wir auf dem falschen Weg?
Es gibt einen Grund, warum die Wissenschaft manchmal in diese Furchen gerät. Wissenschaft ist ein langsamer, inkrementeller Prozess, der auf der Arbeit – oft jahrzehntelanger Arbeit – aufbaut, die zuvor geleistet wurde.
Forscher promovieren zu einem bestimmten Thema und werden dann Postdoktoranden im Labor eines etablierten Wissenschaftlers auf demselben Gebiet. Bald wird es eine ganze Gruppe von Forschern mit jahrelanger Ausbildung und Erfahrung in einem Ansatz für ein bestimmtes Problem geben, erklärt Michael Strevens, PhD, Wissenschaftsphilosoph an der New York University. „Es gibt ein Protokoll, etwas, das man ein Rezeptbuch nennen könnte, um Wissenschaft zu betreiben. Wohingegen mit einer neuen, ungeprüften Hypothese noch niemand ein Rezeptbuch geschrieben hat.“ Das ist keine Faulheit, sondern Dynamik. Wie ein riesiger Ozeandampfer kann die Forschung keinen Cent verdienen. Bei der Alzheimer-Krankheit liegt die Dynamik meist hinter der Amyloid-Hypothese. Die Rolle anderer Prozesse im Krankheitsverlauf wie Entzündungen, vorangegangene Infektionen oder Autoimmunerkrankungen sind verloren gegangen.
Trotzdem sollten wir das Kind nicht mit dem Bade ausschütten. Das Problem liegt möglicherweise nicht bei der Amyloid-Hypothese, sondern bei den spezifischen getesteten Medikamenten. Vielleicht haben die Forscher einfach nicht das richtige Medikament gefunden. Oder vielleicht sind es die richtigen Medikamente und wurden nur zur falschen Zeit gegeben; Es könnte sein, dass eine Anti-Amyloid-Behandlung lange vor dem Auftreten von Symptomen beginnen muss, um erfolgreich zu sein.
Eine andere Möglichkeit ist, dass die Auswahl der Studienteilnehmer nicht optimal war. Bis zum letzten Jahrzehnt konnte die Alzheimer-Krankheit erst nach dem Tod endgültig diagnostiziert werden. “Wenn wir zurückgehen und uns Autopsien aus früheren Alzheimer-Studien ansehen”, sagt Natelson Love, “hatte nicht jeder in der Studie tatsächlich Alzheimer.” Dies könnte nicht nur erklären, warum eine bestimmte Studie fehlgeschlagen ist, sondern könnte sich auch negativ auf die zukünftige Forschung auswirken. Wenn Forscher potenzielle Alzheimer-Behandlungen unwissentlich an Patienten ohne Alzheimer testen würden, wären diese Daten fehlerhaft – und spätere Forschungen, die sich darauf stützten, könnten ebenfalls fehlerhaft sein.
Neue Techniken ermöglichen es, die Alzheimer-Krankheit vor dem Tod zu diagnostizieren. Bildgebende Tests wie eine MRT können andere Ursachen für Gedächtnisverlust ausschließen; Spezialisierte PET-Scans können Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Proteine nachweisen. Zerebrospinalflüssigkeit kann jetzt auf die Biomarker Amyloid und Tau getestet werden, und obwohl noch nicht allgemein verfügbar, können einige neue Bluttests das Vorhandensein von Amyloid nachweisen. Obwohl diese Techniken nicht ausreichen, um die Krankheit selbst zu diagnostizieren, erleichtern sie ihre Bestätigung bei lebenden Patienten erheblich.
Staus im Gehirn
Neue Ansätze zur Untersuchung von Amyloid-Plaques könnten auch die Richtung der Alzheimer-Forschung verändern. Anstatt nur zu versuchen, das Gehirn von Plaques und Verwicklungen zu befreien, untersuchen Wissenschaftler jetzt die biologischen Wege, die sie erzeugt haben. Wie Scott Small, MD, Direktor des Alzheimer’s Research Center an der Columbia University, sagte: „Einer der Gründe für diese Frustration ist, dass wir noch nicht vollständig verstehen, was bei der Alzheimer-Krankheit grundlegend gestört ist, was grundlegend falsch ist. Wenn Sie nicht wissen, was grundlegend kaputt ist, können Sie es nicht reparieren.“
Obwohl Small sagt, er habe großen Respekt vor der Amyloid-Hypothese, stimmt er zu, dass die Plaque-Beseitigung zwar vorteilhaft ist, aber nur zu einer „subtilen Verlangsamung des kognitiven Verfalls“ führt. Wenn Sie einen bedeutenden Einfluss auf die Krankheit haben wollen, müssen Sie zur wahren Quelle der Pathologie vordringen, indem Sie auf die Zellbiologie der Krankheit abzielen. Er und seine Kollegen verfolgen diesen Ansatz, suchen die Ursache des Problems auf zellulärer Ebene und versuchen herauszufinden, was los ist innen Neuronen, um Probleme zu erzeugen zwischen Neuronen.
Small und andere suchen die Ursache des Problems in Endosomen, Organellen in Zellen, die die Bewegung von Proteinen regulieren. Proteine auf ihrem Weg aus den Endosomen werden blockiert und verursachen, was Small „Stau“ nennt, was schließlich zur Ansammlung von Amyloid- und Tau-Proteinen und damit zur Alzheimer-Krankheit führt. Sie arbeiten an Therapien, die Endosomen freigeben würden.
Inzwischen werden eine Reihe anderer Lösungsansätze für das Problem propagiert. Das Labor von Weaver in Toronto arbeitet an der Hypothese, dass die Alzheimer-Krankheit eine Autoimmunerkrankung im Gehirn ist. Die Hypothese ist, dass Amyloid kein anormales Protein ist, sondern ein normaler Bestandteil des Immunsystems des Gehirns, der als Reaktion auf bakterielle Infektionen produziert wird. Das Problem besteht, wie bei allen Autoimmunerkrankungen, darin, dass etwas mit dem Immunsystem schief geht und es dazu führt, dass es das körpereigene Gewebe angreift; In diesem Fall verwechselt Amyloid gesunde Gehirnzellen mit infektiösen Bakterien und greift Gehirnzellen anstelle von oder zusammen mit den Bakterien an. Das Ergebnis ist natürlich die Alzheimer-Krankheit. Da Medikamente zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen in anderen Körperteilen keine therapeutische Wirkung auf das Gehirn haben, untersuchen Weaver und Kollegen Medikamente, die speziell auf Immunwege im Gehirn abzielen.
Andere Forscher untersuchen mögliche Verbindungen zwischen Infektionen und der mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen Entzündung. Kristen Funk, PhD, Neuroimmunologin an der University of North Carolina, Charlotte, untersucht, wie die Entzündungsreaktion des Körpers auf Virusinfektionen wie Herpes simplex und virale Enzephalitis die Wahrnehmung beeinflusst und mit der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden kann.
Einige Hinweise deuten darauf hin, dass die Alzheimer-Krankheit eine Stoffwechselstörung sein könnte, ähnlich wie Typ-2-Diabetes. Tatsächlich haben einige Wissenschaftler die Alzheimer-Krankheit „Diabetes des Gehirns“ oder „Typ-3-Diabetes“ genannt. Insulinresistenz im Gehirn kann zu Entzündungen und oxidativem Stress und schließlich zu Amyloid-Plaques und Alzheimer führen. Diese Theorie wird durch Erkenntnisse gestützt, dass einige Diabetes-Medikamente das Alzheimer-Risiko verringern können.
Die Alzheimer-Krankheit braucht lange, um sich zu entwickeln. Hirnschäden, die schließlich zu Krankheiten führen, können 20 oder sogar 30 Jahre vor Gedächtnisverlust oder anderen Symptomen beginnen. In gewisser Weise ist dies ein Grund zur Hoffnung: Wenn wir nur herausfinden könnten, wie wir es stoppen oder verlangsamen können, hätten wir so viel Zeit dafür. Epidemiologische Studien, Studien, die untersuchen, wer wann an Alzheimer erkrankt, geben Ratschläge zur Vorbeugung. Diese Studien deuten darauf hin, dass, obwohl das Endergebnis Amyloid-Plaques im Gehirn sind, die Krankheit tatsächlich durch eine Reihe von Faktoren gleichzeitig verursacht werden kann.
Während die Genetik sicherlich eine Rolle spielt, sind einige dieser Risikofaktoren modifizierbar: Fettleibigkeit, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, hoher Cholesterinspiegel, Bluthochdruck, Hörverlust und Depressionen sind einige bekannte.
Da mehr Beweise darauf hindeuten, dass die Veränderung dieser Risikofaktoren die Alzheimer-Krankheit verhindern oder zumindest das Risiko verringern kann, suchen viele Forscher nach einem, wie sie es nennen, multimodalen Ansatz zur Prävention. Lebensstileingriffe wie eine verbesserte Ernährung und mehr Bewegung reduzieren das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes. Beispielsweise werden bestehende Medikamente, die Blutdruck, Cholesterin und Blutzucker regulieren, zu einem Schlüsselelement dieses Präventionsansatzes. Etwas so Einfaches wie das Anpassen eines Patienten mit Hörgeräten oder das Angehen seiner Einsamkeit und Isolation kann ebenfalls effektiv sein.
Das Schöne an diesen Eingriffen ist, dass sie meist risikoarm sind. Die Behandlung von Alzheimer-Risikofaktoren wird seit Jahren konsequent eingesetzt. Sie sind wahrscheinlich relativ kostengünstig und werden normalerweise von Medicare und anderen Versicherungsplänen abgedeckt. Lecanemab hingegen wird voraussichtlich mehr als 25.000 US-Dollar pro Jahr kosten.
“Wer kann es sich leisten?” fragt Weber. „Wird es auf reiche Leute in reichen Ländern beschränkt sein? Letztendlich hoffe ich, dass jemand ein Medikament entwickelt, das kostengünstig herzustellen und zu vertreiben ist und daher einen wirklich globalen Einfluss auf diese Krankheit haben kann.“
Die meisten Forscher sind sich einig, dass die endgültige Antwort wahrscheinlich eine Kombination von Ansätzen beinhaltet. “Ich denke, genau wie bei Krebs, [Alzheimer’s treatment] wird schließlich zu einem Cocktail, der den Widerstand der Menschen gegen den Nervenzellabbau stärkt und auch einige der Dinge entfernt, die ihn auslösen“, sagt Love.
Jede wirkliche Hoffnung auf eine Heilung von Alzheimer beruht wahrscheinlich nicht auf einer einzigen Hypothese, sondern auf der Bereitschaft der Wissenschaftler, sich selbst, einander und ihre früheren Annahmen in Frage zu stellen. Das soll nicht heißen, dass die Jahre, die mit dem Laser-Targeting von Amyloid verbracht wurden, verschwendet wurden. Wissenschaftler sind sich jedoch einig, dass es an der Zeit ist, nicht nur das Amyloid-Paradigma, sondern auch entferntere Gebiete genauer unter die Lupe zu nehmen, in der Hoffnung, endlich Fortschritte bei der Bekämpfung dieser verheerenden Krankheit zu erzielen.